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牙龈缘下面看不见的战场

[ 2021-08-02 10:01 ]

来源: PKU人民营养科

作者:北京大学人民医院口腔科 高承志

 

牙周病是牙齿支持组织的感染,其严重程度从牙龈的轻度和可逆性炎症到牙周组织慢性大面积破坏。从微生物学的观点来看导致牙周病的细菌病原学是复杂的,多种微生物与疾病的发生和发展有关。但是其中绝大多数许多也可能存在于牙周健康个体中,并且可以与宿主和平共生。因此,疾病的发作可能是由于细菌和宿主因子之间的生态平衡的改变引起的,这些变化包括某些特定细菌绝对数量或相对数量的变化、致病潜能的改变或特定宿主因子的调节等等。

牙齿硬组织表面和牙龈上皮细胞均有定植的细菌。因为这些组织暴露于唾液和龈沟液当中,这两种液体都含有与细菌直接相互作用的物质,在牙齿表面和牙龈以下区域定植的微生物种类超过300种,而且随着研究的深入,种类还在不断增加,因此牙周病发病机制研究面临重大挑战极。一般来说,成年人的牙周病与许多革兰氏阴性厌氧菌有关。在这一组细菌中中,有很多证据表明牙龈卟啉单胞菌有明确的致病作用。它或是单独作用,或是与其他细菌混合感染,也可能与宿主缺乏有益物种和某些免疫缺陷同时作用,看起来似乎是牙周病发生的必要条件之一。

任何细菌进入口腔内必然寻找可用的表面进行定位和附着。抵抗细菌定植的宿主因素有舌运动及咀嚼食物时的机械摩擦,以及和唾液和龈沟液的流动,因此进食高纤维食物和漱口对于清楚口腔内的细菌肯定是有效的。但是不幸的是无论人们怎样努力进食漱口,在牙齿硬组织和口腔软组织表面上无论如何都会形成一层菌斑生物膜。这个生物膜在初期是一层主要由唾液成分组成的膜,其中也包括来自牙龈沟液的血清衍生分子以及与宿主营养和上皮细胞转化有关的成分。这些膜的成分通常起着细菌粘附受体的作用。该膜在形成以后1-2个小时以内就会被口腔早期共生菌群侵入并定殖,形成一个由多种微生物组成的动态系统,它大多是无害的,但是它为后续的微生物定植提供了必要的基础。这个基础包括提供细菌种间粘附提供附着点,提供生长基质,并将氧张力降低到专性厌氧菌生长和存活所需的低水平。这时牙周致病菌开始登场。牙龈卟啉单胞菌作为后来者可以与许多这些早期菌斑生物粘附。类似的情况也发生在很多其它种类的微生物身上,比如核梭杆菌、齿密螺旋体等。这类种种间结合相互作用不仅有利于定殖,而且促进相互营养和细胞间信号机制建立。这种相互作用的影响过于复杂,经常是目前为止的研究难以清晰说明的。

这些致病菌最可能是由感染者传播,唾液是其重要媒介。由于研究表明牙周病患者口内定植的牙龈卟啉单胞菌绝大多数是单一基因型。因此推测其应该是一种机会性病原体,其毒力也不局限于某一特定的克隆类型。以上对我们的提示是牙周病可能是可传染的,是否会导致发病则依赖于诸多相关因素。其实很多感染性疾病都是如此。

牙周致病菌是如何盘踞下来并导致牙周病呢?

首先细菌是有毛的。菌毛主要是菌毛蛋白单体,它与细菌的粘附特性密切相关。菌毛还具有许多其他特性,如趋化特性和细胞因子诱导,这些特性也与致病性有关。牙龈菌毛与宿主因子之间的分子相互作用可能是致病过程的主要决定因素。以菌毛为对象改变其性状以预防或治疗牙周病是目前研究的目标之一。

血凝蛋白是许多细菌的毒力因子,一种细菌有可能产生多种血凝蛋白。当血凝素在细菌细胞表面表达时,它可能通过与人类细胞上受体的结合而促进定植。分析特定细菌分泌血凝素正在为解释其粘连机制和发病机制开辟道路。

牙周组织表面与人体其它位置一样被上皮细胞为覆盖。不过上皮细胞具有机械屏障和微生物感染传感器的双重作用。上皮细胞事实上形成与龈下细菌的交互界面,在细菌与牙周组织中的相邻和底层免疫细胞之间生成和传输信号。许多在上皮细胞界面引发感染的细菌可以进入上皮细胞,控制或破坏这一信号网络的细胞内信息处理。因此,细菌和上皮细胞之间发生的分子对话对于病原体和宿主之间相遇的最终结果非常重要。

目前为止研究人员对侵袭性牙龈卟啉杆菌接触上皮细胞后发生的事件研究结果还不是很多。牙龈卟啉单胞菌诱导上皮细胞胞浆短暂增加,细胞内钙离子升高,与某些细胞内真核生物蛋白的酪氨酸磷酸化有关,对微丝和微管功能的侵占可能破坏正常细胞内信息流。这些干扰的集体作用可以产生与疾病过程直接相关的表现。牙龈上皮细胞产生基质金属蛋白酶的调节被破坏,调节受损将影响细胞外蛋白水解,可能导致组织完整性、细胞外基质修复和重组功能受损。牙龈上皮细胞分泌白细胞介素-8也受到抑制,这可能会削弱牙周组织固有的防御能力,宿主可能无法再检测到细菌的存在,也无法触发正常的免疫反应,随后而来的细菌过度生长则有可能导致牙周病的爆发。

口腔细菌在定植以后需要营养以便自身成长。牙龈卟啉单胞菌依赖含氮基质来获取能量。糖类则被其利用合成细胞内的大分子。研究发现,肽被细菌有效地用于生长,因此在富含蛋白质的龈下环境中,由多种细菌产生的蛋白水解酶成了致病细菌获得营养的关键。同时多种蛋白酶也可降解牙周组织的许多潜在重要基质,包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白和角蛋白等等,这些作用无疑会造成牙周组织的破坏。

牙龈卟啉单胞菌的生长还需要铁,它主要利用血红素来满足这一需求。很多含血红素的化合物,如血红蛋白、肌红蛋白、血红素等可在蛋白水解后提供血红素。血红素储存在细菌表面,这形成了大量菌落聚集时特征性的黑色外观。牙龈炎症导致的出血会提高龈下血红素浓度,可能导致牙龈卟啉单胞菌进一步积聚。血红素不仅对牙龈卟啉单胞菌的生长至关重要,而且还调节着它的各种毒性相关活动。细菌产生一系列复杂的酶以及有毒的代谢物和细胞成分,这些化合物有可能影响宿主组织的完整性,导致牙槽骨和其他支持牙周组织的丧失,这是晚期牙周病的一个重要表现。蛋白酶的主要功能是提供生长所需的肽,但它也直接导致了组织降解和宿主防御机制衰减。牙龈卟啉单胞菌细胞通过大量的蛋白水解酶来完成这些活动。如果抑制蛋白酶功能是控制牙龈假单胞菌等牙周病原菌生长和组织破坏的一种可行方法的话,研究者就有可能研究出有效的对抗药物。除蛋白水解活性外,牙龈卟啉单胞菌还可以降解透明质酸糖胺聚糖、硫酸软骨素和肝素,分泌出对宿主有害的酶和代谢物,这些产物可能导致牙槽骨分解以及产生牙周病特有的臭味。牙龈卟啉菌可以通过刺激骨吸收、诱导骨破坏和抑制骨形成来促进牙槽骨丢失,其机制复杂而且相互关联,遗憾的是确切的研究证据仍然很少。

对以上微环境内发生的一切,我们无法进行有效对抗,因此最好的预防牙周病的方法就是尽可能不让这一切发生。一旦出现牙龈出血或者能凭肉眼就能看到菌斑牙石说明上面所提到的一切已经在发生,所以,牙周病的预防重点应该放在避免大量牙周致病菌成为优势菌群,也就是要尽最大可能提早清除细菌、尽可能降低细菌绝对数量。用最简单的话来讲就是无论有无症状,尽可能在三个月内进行一次牙周洁治,终身坚持。

入侵的细菌必然遇到宿主免疫系统的抵抗,细菌能否对抗宿主免疫过程决定其长期生存能力和致病潜能。牙周袋内既有先天性防御机制,也有后天性防御机制。在最初的免疫抑制后,龈下细菌的过度生长可能触发免疫反应的重新激活,或者与不同宿主细胞接触导致更强烈的免疫反应。但即使宿主免疫反应被激活,细菌也难以被免疫系统清除。另外,重要的牙龈卟啉菌是复杂生物膜的一个组成部分,这与实验室研究环境不同。目前的研究还处于初期,另外则是很多细菌可能内化于上皮细胞内而逃离免疫反应。所以仅凭人体自身的抵抗力是无法消灭牙周致病菌的。

龈下区的温度与牙齿位置和炎症程度有关。一般牙龈下温度在健康部位约为3437摄氏度,在发炎的牙周袋中约为39摄氏度。将来有可能出现通过温度诊断牙周炎的方法。

表面看来牙周的感染似乎仅发生于特定部位,但是局部持续感染必然可通过多种方式对全身引起影响。首先抗原的释放或系统性细胞因子水平的调节可能会导致远离牙周部位的组织反应,尤其以血管内皮系统问题多见。牙龈卟啉单胞菌脂多糖能从细胞膜囊泡中释放出来影响整个细胞因子网络。在动物试验中,怀孕的仓鼠中静脉注射牙龈杆菌脂多糖会产生显著升高的胎儿发病率和死亡率。另外,牙周致病菌诱导细胞凋亡和调节真核细胞信号通路的能力也可能与全身疾病有关。因此,对于牙周病的防治不仅仅关系到口腔健康 最终与宿主的全身健康也密切相关。

 

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